21世纪经济报道记者 韩利明 上海报道
5月28日晚间，康宁杰瑞（09966.HK）公告显示，KN046-303在晚期或转移性胰腺导管癌（PDAC）的三期临床试验中，已达到预设的死亡事件数，总生存期（OS）结果未达到预设的统计学终点。
PD-L1/CTLA-4双抗KN046是康宁杰瑞的核心在研管线，联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、一线治疗胰腺癌。对于此次折戟PDAC的关键临床，资本市场最先做出反应。5月29日，康宁杰瑞股价跌幅达44.75%，5月30日继续下跌7.6%，总市值降至23.45亿港元，较历史最高市值259.69亿港元缩水逾九成。
高特佳投资集团副总经理王海蛟向21世纪经济报道记者表示，“创新药企的估值依赖于药品研发管线的进展，从全球经验上来看是合理的，也是正常的。美国药企的市值同样依赖于重磅产品的研发进展。当创新药企实现稳定的收入和利润，股市的波动范围存在缩窄空间。”
“也正是因为创新药企股价有巨幅波动的弹性空间，所以会吸引更多投资者进行风险投资以获得收益。但同时，这也意味着创新药市场更适合专业投资者。”王海蛟强调，“创新药具有研发周期长的特点，更需要得到资本市场的支持。”
现下，对于仅有一款产品进入商业化阶段的康宁杰瑞，应该如何翻盘？
临床研发难度高
胰腺癌是一种侵袭性强、治疗难度大、高致死性的恶性肿瘤，素有“癌王”之称。由于早期没有明显的临床症状，临床上早期发现率仅为5%~7%，是所有癌症中最低的一种，被发现时大多已是中晚期。
其常见的治疗方法包括化疗、手术等，但患者的治疗效果并未显示出显著的改善。同时，超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会。大多数患者因肿瘤的转移或复发而死亡，5年总生存率仅约7%。
数据显示，全球估计有51万人被诊断为患有胰腺癌，在2022年导致约46.7万人死亡，平均的五年存活率低于10% 。在中国，每年估计有11.9万人被诊断为患有胰腺癌，在2022年导致约10.6万人死亡。
胰腺癌在临床上仍存在巨大未满足需求。西南证券曾发布研报指出，近年来，基因学分子学检测技术的进步在胰腺癌发病机制、分子分型和药效等方面的研究中发挥了重要作用。基于生物学标志物的靶向治疗、免疫治疗在胰腺癌临床应用初现曙光。然而，晚期胰腺癌可干预靶点比较局限。
“免疫疗法联合化疗对一些肿瘤已显示出疗效，但在胰腺癌中尚未获得类似的积极结果。KN046是一种新型重组人源化双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫反应。”西南证券研报显示。
康宁杰瑞也曾对KN046寄予厚望。在2021CSCO上，康宁杰瑞曾披露了KN046联合AG方案治疗不可切除局部晚期（无法手术）或转移性胰腺导管癌患者的初步效果。与一线胰腺癌免疫疗法相比，KN046潜在疗效优势显著。
不容忽视的是，针对胰腺癌临床试验的成功率在所有实体瘤中处于末端，有数据显示其3期临床失败率更是超70%。而此次KN046在PDAC临床的失败成为此现象的又一验证。但根据Research Nester预测，胰腺癌产业规模将在2036年底超过360亿美元。各大药企也在加速布局，新型药物蓄能待发。
2月13日，Ipsen（益普生）宣布FDA已批准Onivyde（伊立替康脂质体注射液）的补充新药申请（sNDA），用于与5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂联用（NALIRIFOX方案），作为转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）成人患者的一线治疗。
再鼎医药在5月8日公布2024年第一季度财务业绩和近期公司进展显示， 再鼎医药合作伙伴Novocure 将于2024年第四季度公布用于局部晚期胰腺癌的3 期临床研究PANOVA-3的主要数据。再鼎医药正在大中华区参与这项研究。
5月14日，和黄医药宣布启动一项中国II/III 期临床试验，以评估索凡替尼、恒瑞医药的PD-1抗体卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的联合疗法用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者，计划招募 500 名患者，主要终点是总生存期 (OS) 。
如何应对挑战？
自2019年12月在香港联交所主板上市以来，康宁杰瑞仅有一款恩沃利单抗(KN035，商标名：恩维达)于2021年11月在国内获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗。
2023年年报显示，报告期内，康宁杰瑞实现收入2.19亿元，同比增长31.12%；总亏损2.11亿元，同比下降35.35%；研发投入4.08亿元，同比下降12.97%。截至2023年底，康宁杰瑞现金储备为14.07亿元。公司官网显示，其在研管线超10条，包括KN046、KN026、KN026+KN046、JSKN003在中美进入关键性临床研究阶段。
KN046作为康宁杰瑞临床进展最快的后备产品，面对其在PDAC三期临床试验的失利，尽管康宁杰瑞预计KN046的其他临床试验或其他候选的开发进展将不会受到影响，但其在2023年年报中披露的“将于2024年提交KN046的NDA（注册上市审批）”尚待验证。
众所周知，新药研发领域历来存在着“双十定律”，即需要超过10年时间、10亿美元的成本，才有可能成功研发出一款新药，商业化兑现之路漫漫无期。现下，康宁杰瑞如何在重磅管线研发不及预期及不断下探的股价和市值中，持续获得市场支持？
“过去，市场可能更多地受情感和期望驱动，而现在更注重数据和可持续性。这意味着创新药企需要提供更多可信的临床数据和商业模式，以获得投资者的支持。”有券商分析师向21世纪经济报道记者表示，“创新药企需要灵活应对，包括积极拓展合作伙伴关系、寻求多元化融资渠道、加强创新和研发能力，以及不断提高治理水平。”
事实上，早在2021年8月，康宁杰瑞就将KN026的独家权利授予石药集团全资附属公司津曼特生物，包括该产品单药及与KN046联合在乳腺癌、胃癌的开发与商业化。同时，津曼特生物将与江苏康宁杰瑞共同开发KN026其他适应症，包括KN026单药及组合用药。
根据彼时订立的协议，康宁杰瑞将获得津曼特生物支付的1.5亿元的首付款及根据该产品的开发进度支付最多4.5亿元的开发里程碑付款。同时，津曼特生物也将向康宁杰瑞支付最多4亿元的潜在销售里程碑付款和两位数百分比的分层销售提成。
此外，2024年1月，康宁杰瑞及思路迪医药（下称“许可人”）与Glenmark订立许可协议，授予Glenmark恩沃利单抗肿瘤适应症的独家许可及在印度、亚太地区（除新加坡、泰国、马来西亚）、中东和非洲等地肿瘤适应症开发和商业化独家许可权益。根据协议，许可人将获得超7亿美元的款项和特许权使用费。这些授权许可或将为康宁杰瑞提供一定的现金支持。
“在不断变化的医药环境中，创新药企应平衡投入与盈利回报需要谨慎的战略规划、风险管理和坚定的承诺，以实现长期的正向收益。”上述券商分析师补充，“尽管近年来我国对真正具有创新能力的药企的扶持力度逐渐加大，资本市场对于创新药企的时间线和风险也有更清晰的认识，但行业的发展还需企业自身更多的努力。”
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