文 | 氨基观察
在创新药竞技场上，每一颗新星的升起都伴随着无尽的期待与未知的挑战。
KN046，一度被视为潜力无限的双抗新星，最终却遗憾地映射出创新药研发的曲折与艰难。
围绕着KN046，我们可以看到，起初康宁杰瑞的乐观预测未能抵挡住后来的数次变故与挑战。从错判监管风向导致的上市预期屡次延后，每一次延期都是对市场耐心与信心的双重考验；更深层次的，公司在经营治理及市场沟通中的瑕疵，如同暗流涌动，一步步侵蚀着外界的信任基石。
如今，胰腺癌这一适应症的探索，本被视作KN046证明自身价值的关键战役，最终却黯然坠落，留下了外界对公司项目决策与临床策略的沉重问号。
虽然KN046仍有反转机会，但其故事无疑已经是科研与现实碰撞的缩影，也是对所有创新药企的一记警钟：
在追求科学突破的同时，需要时刻记得保持速度与审慎并行，洞察复杂的外部环境变化，以及在资本市场中保持透明与信任。
当然，更重要的是从失败中汲取经验教训。在每一次的失败中，或许隐藏着下一次更接近成功的关键。
不断延后的预期回顾KN046坠落的历程，很核心的一个原因在于，康宁杰瑞错判了形势：监管的预期，以及临床格局变化对临床进度的影响。
KN046进展最快的适应症，是一线治疗肺鳞癌。2020年8月，公司启动了针对该适应症的ENREACH-LUNG-01研究，以PFS与OS作为双主要终点。
在公司原本的设想中，预计能够使用PFS证据启动滚动申报，后续补充OS证据。但计划赶不上变化，自PD-(L)1药物获批，1L NSCLC患者可选择药物增多，OS显著延长，造成CDE对于新药审批要求趋严。
从监管角度看，肺癌领域获批的PD-1单抗较多，急迫、未满足的临床需求较低，因此需要有金标准OS数据来支持上市申请。在整体双抗研发上，CDE希望看到更多双抗相较单抗的临床获益，这进一步加剧了研发的难度与不确定性。
这也造成了，KN046上市节奏的延后。2022年3月份，ENREACH-LUNG-01研究第一次期中分析，达到了无进展生存期的终点，但需要等待OS数据的读出。
公司预期，该数据将在2023年上半年读出。遗憾的是，公司又一次错判了形势。
因为KN046-301实验中对照组患者，在完成治疗后又接受了其他包括PD-(L)1或ADC疗法的治疗，造成OS延长，并最终造成试验组和对照组之间显著性统计学差异无法被观察到。
2023年5月18日，康宁杰瑞更新近期管线进展，并表示KN046联合化疗1LSqNSCLC数据读出将延迟至2023年底（原为2季度），BLA将延迟至2024年1季度（原为2023年3季度）。
不过，到目前为止，ENREACH-LUNG-01研究的OS数据仍未读出。持续拖延的节奏，在某种程度上影响了市场的信心。
KN046的经历，提醒着药企，即使拥有前沿的科学理念和技术，若未能准确预估监管标准的提升和市场环境的变化，也可能导致项目延期甚至影响整体战略部署。
偶然还是必然在乐观者看来，这并不影响大局，因为1L sqNSCLC仅占了KN046峰值的10-15%。KN046最核心的看点，在于1L胰腺癌以及PD-1经治肺癌的临床推进。
上述两项适应症都是出了名的临床需求迫切，并没有过于有效的治疗手段，而KN046的早期临床则展现了极为亮眼的数据。
的确，若KN046能够突围，仍将会成为十亿美元分子。但遗憾的是，KN046又让人失望了。
随着胰腺癌适应症的败北，市场开始质疑，管理层对于KN046是不是过于乐观，从而造成了当下的落差。
的确，肿瘤创新药研发不易，尤其是胰腺癌，被称为癌症之王。
今年2月份，FDA批准了近10年唯一一款胰腺癌一线疗法：Onivyde作为名为Nalirifox的多药组合的一部分，用于治疗新诊断的转移性胰腺癌患者。
尽管Onivyde的数据看起来并不出色。在NAPOLI3试验中，该疗法组合与传统化疗相比，将死亡风险降低了16%。
对于大多数癌症疗法来说，将死亡风险降低到20%以下，通常被认为是没有意义的。但就治疗胰腺癌来说，16%的改善具有统计学意义，足以赢得FDA的批准。
是的，胰腺癌新药的研发实在是过于困难。虽然当前免疫疗法被视为攻克胰腺癌的机会，但大部分药物的探索都以失败告终。
例如，K药等明星PD-1治疗胰腺癌临床试验基本全部失败，国产的PD-1/L1单抗或者双抗也并未布局胰腺癌，全球范围内仅有部分早期联合用药的探索试验仍在进行。
这背后，一大核心原因在于，胰腺癌复杂的微环境和异质性导致了免疫检查点抑制剂难以发挥较大作用。
事实上，不仅是PD-1，包括CTLA-4抑制剂在胰腺癌领域也遭遇了困境，没能做出较好的效果。当然，这并不意味着免疫检查点抑制剂难以攻克胰腺癌。通过特殊的方式，或许能够带来改变。
例如，对于难治性转移性胰腺癌的治疗，百时美施贵宝探索了立体定向放射治疗（SBRT），证实了纳武利尤单抗和伊匹木单抗的SBRT方式能够给患者带来更好的治疗效果。
但是，这也只有潜在价值的作用，因为SBRT的具体机制尚不清楚，需要进一步深入研究。
也正因此，在胰腺癌领域，免疫检查点抑制剂基本没有突破。在这种背景下，将PD-1、CTLA-4组合在一起的双抗KN046，能否挑战成功显然存在诸多未知与风险。
虽然基于II期KN046-IST-04研究的结果来看，预期较高：31例初治患者，45.2%ORR。但很显然，在海外诸多探索的面前，这是偶然还是必然，显然要多些疑虑。
随着临床的推进，入组样本数量的增多，目前来看，这不过是“偶然”而已。
扩大样本量和后续临床阶段往往更能检验药物的真实疗效，确保从偶然性走向必然性的科学验证。
这同样提醒着药企，在追求科学突破的同时，需保持理性视角，早期临床试验的积极信号应谨慎解读，避免过早乐观；同时，还要综合考量整体研发策略，避免过度乐观所带来的潜在危机。
研发之外的教训对于创新药行业来说，KN046的失利，不仅仅有创新药研发的教训，还有公司经营层面的教训。KN046给市场带来了较高的预期，但“闪崩”却经常出现。
2023年5月18日，康宁杰瑞股价午后闪崩，跌幅一度超过20%。下跌的原因在于，正是上文提及的，ENREACH-LUNG-01研究延后。只是，不管是在何线下场合公布相应的消息，以及回应KN046进展而推出的电话会议，都是小范围交流。
也就是说，公司通过开小灶的方式，造成了股价的莫名大跌。这样的情形，在半年后再次出现。
11月14日开盘后，康宁杰瑞股价闪崩，半小时内资金出逃规模近2亿港元，一小时内股价放量暴跌达30%。
当时有投资者猜测， KN046的胰腺癌适应症，“揭盲数据失败，并且又提前泄露给了机构。”
在当天中午收市后，公司也希望通过发布公告的方式进行辟谣。不过，在这份具有法律效应的公告，康宁杰瑞表述相对含蓄：
其并不知悉任何有关股份价格近期出现波动的原因或任何须作披露以避免公司证券出现虚假市场的资料。
当天收盘后公司发布公告表示，KN046-303的IDMC于11月14日召开会议，并于盘后告知公司，截至8月31日的期中分析并无发现新增安全性信号，并建议继续进行OS数据搜集。
也就是说，KN046胰腺癌适应症的研发，也延期了。
康宁杰瑞的持续闪崩，也一度引发了市场的信任危机。这也提醒我们，市场的信任危机往往源于对企业透明度的担忧。因此，企业需要加强与投资者的沟通，提高信息披露的质量和频率，以重建市场信心。
当然，好的一点是，此次临床失利的消息，康宁杰瑞成功补上了“漏洞”，没有出现抢跑的情形。
总结客观来看，一款创新药的研发失败是兵家常事，特别是在国内药企开始摆脱模仿（me too）策略，探索原创性研究之后。在这个过程中，失败更是不可避免的，这也是看作是创新的一部分。
对于市场来说，只有正视乃至鼓励失败的大环境下，创新药发展才会更加繁荣。因为在每一次成功与失败背后，倾注的同样是所有科研人员、企业、投资机构的巨大心血、精力和资本，市场需要相对合理、客观地评价创新药的科学与商业价值。
而对于药企来说，重要的是要从失败中学习。每一次研发失败都为药企提供了宝贵的数据和经验，可以帮助其更好地理解药物作用机制、疾病特性以及临床试验设计。
这也要求，创新者专注研发创新，不追逐热点，冷静理性地看待这个过程中的寂寞孤独，以及阶段性成果不显著、失败时，产业界、资本界的质疑。
对于免疫疗法如何打败胰腺癌的问题，我们还没有标准答案，但从失败中汲取前进的力量，驱动着药企不断探索。
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